Το Γενικό Νοσοκομείο Κιλκίς ξεκίνησε τη λειτουργία του κατά το 1928, στο πλαίσιο λειτουργίας των Συνδέσμου Δήμων και Κοινοτήτων της περιοχής του Κιλκίς, ο οποίος συστάθηκε τότε κατόπιν Ιδρυτικού Διατάγματος. Αρχικά στεγάστηκε σε οίκημα της πόλης, με δύναμη 20 κλινών με τον τίτλο «Νοσοκομείο Συνδέσμου Δήμων και Κοινοτήτων περιοχής Κιλκίς». Το 1936 μεταστεγάστηκε επί μίσθωση σε οίκημα ιδιοκτησίας της Μονής Λαζαριστών. Σ’ αυτό αναπτύχθηκαν 65 κλίνες και υπηρέτησαν 18 άτομα.
Το 1937 , τέθηκε ο θεμέλιος λίθος του κτιρίου του Γενικού Νοσοκομείου Κιλκίς, σε κοινόχρηστη έκταση 71 στρεμμάτων περίπου και περατώθηκε την 28η Φεβρουαρίου 1939, οπότε και άρχισε η λειτουργία του Νέου Νοσοκομείου με 120 κλίνες. Διέθετε , επίσης, Μικροβιολογικό και Ακτινολογικό Εργαστήριο καθώς και Φαρμακείο. Η δύναμη του προσωπικού ανήλθε σε 80 άτομα συνολικά.
Το 1952, λειτούργησε το πρώτο Ορθοπεδικό Τμήμα στη Βόρεια Ελλάδα, δυνάμεως 50 κλινών. Με το Β.Δ. 5-12-1955 (ΦΕΚ 26/Α/19-1-1956) ορίζεται ο «Οργανισμός του Γενικού Νοσοκομείου Κιλκίς» με 180 κλίνες και διάκριση υπηρεσιών σε Διοικητική, Ιατρική, Φαρμακευτική, Νοσηλευτική και Βοηθητική. Το 1957 προστέθηκε η Νέα Ορθοπεδική Πτέρυγα δυνάμεως 100 κλινών, το 1958 αυξήθηκε ο αριθμός κλινών σε 230, το 1961 τροποποιήθηκε ο οργανισμός κα αυξήθηκαν οι κλίνες σε 300. Γίνονταν συνεχείς τροποποιήσεις το 1970, 1975 και 1979 και τελικά με την Υ.Α. αριθμ. Α3β/οικ.14166 (ΦΕΚ 638/Β/30-9-1986) γίνεται η «Αναμόρφωση του Οργανισμού του Γενικού Νοσοκομείου Κιλκίς», με Αριθμό κλινών 250 και Διάρθρωση Υπηρεσιών σε Ιατρική, Νοσηλευτική και Διοικητική. Το 1955, προστίθεται στον Παθολογικό Τομέα της Ιατρικής Υπηρεσίας και η Μονάδα Τεχνητού Νεφρού.
Στις 27-1-2011 υπογράφηκε το Πρωτόκολλο Προσωρινής Παραλαβής της Νέας Πτέρυγας Χειρουργείων. Έπειτα από πολλές τροποποιήσεις του Οργανισμού υπογράφηκε τελικά η Απόφαση με Αριθμ. Υ4α/ΟΙΚ 39183 (ΦΕΚ/Β/1247/11-4-2012) με την οποία εγκρίθηκε ο «Οργανισμός του Γενικού Νοσοκομείου Κιλκίς» ο οποίος ισχύει ως σήμερα. Με το ΦΕΚ/Β/3486/31-12-2012 έγινε η συγχώνευση του Γενικού Νοσοκομείου Κιλκίς με το Γενικό Νοσοκομείο – Κ.Υ. Γουμένισσας, το οποίο και λειτουργούσε σύμφωνα με το ΦΕΚ/Β/1153/10-4-2012.
Σύμφωνα με το ΦΕΚ/Β/1247/11-4-2012 : τα όργανα διοίκησης του Νοσοκομείου είναι:
- Το Ενιαίο Συλλογικό Όργανο Διοίκησης του άρθρου 66 παρ. 11 του Ν. 3984/2011, όπως ισχύει.
- Ο κοινός Διοικητής του Νοσοκομείου.
- Ο κοινός Αναπληρωτής Διοικητής, όταν ορίζεται.